Máy bay Pan Am dính tới 75 vụ có tiếng, một số trong đó có tử vong. Vụ đầu tiên xuất hiện vào ngày 16 tháng 7 năm 1932, khi một chiếc Ford Trimotor đâm xuống núi ở Vitacura, Chile. Toàn bộ 9 người trên máy bay thiệt mạng.

Một số tai nạn khiến Pan Am dính tới việc khởi đầu cho chính sách của FAA về thiết lập các phương sách an toàn trên máy bay. Một chiếc Pan Am 707 có tên Clipper Tradewind và hoạt động với số hiệu bay Flight 214 đang chuẩn bị hạ cánh trong chuyến bay từ Baltimore đến Philadelphia khi mà lần cuối nó được nhìn thấy đi xuống trong lửa ngày 8 tháng 12 năm 1963. Nó được xác định rằng sét đã làm bốc hơi nước trong thùng xăng. Như là kết quả của thảm họa, bấc phóng sét đã được lắp đặt trên tất cả các máy bay thương mại.

Một chiếc Pan Am 747 khác, chiếc Clipper Victor (là chiếc máy bay bay chuyến bay thương mại lịch trình đầu tiên của chiếc Boeing 747) dính vào vụ Thảm họa Tenerife ngày 27 tháng 3 năm 1977, thảm họa kinh khủng nhất trong lịch sử hàng không (ngoại trừ vụ 11/9). Chiếc Clipper Victor hoạt động như là chuyến bay cho thuê từ Los Angeles tới Las Pamas, đảo Canary, phải chuyển hướng tới Tenerife vì vụ đánh bom đe dọa tại Las Pamas. Một chiếc KLM 747 cất cánh mà không có sự cho phép rõ ràng đâm vào chiếc Clipper Victor trên đường băng. Tổng cộng có 583 người chết, 335 người trên chiếc Pan Am 747. Tai nạn này đã dẫn đến sự sửa đổi kể cả việc cải tiến trong việc liên lạc giữa tổ lái và đài không lưu.

Vụ Dawson ngày 6 tháng 9 năm 1970, chiếc Pan Am 747 mang số hiệu bay 93 chuyên chở 153 hành khách và 17 nhân viên tổ lái, bay từ Brussels, Bỉ đến New York với chặng dừng ở Amsterdam. Hai tên khủng bố của tổ chức PFLP đã lên máy bay và không tặc chiếc máy bay này như là mục tiêu của cơ hội. Cùng lúc đó chuyến 741 của hãng TWA, chuyến 100 của hãng Swissair và chuyến 775 của Hãng BOAC cũng bị không tặc buộc phải hạ cánh xuống căn cứ quân sự bỏ hoang Dawson. Vì nhiều lý do không thể hạ cánh xuống Dawson, chiếc Pan Am 747 phải hạ cánh xuống Sân bay Cairo. Trước khi không tặc 4 chuyến bay kia, 2 thành viên PFLP là Patrick Arguello và Leila Khaled đã không tặc chiếc máy bay Boeing 707 mang số hiệu bay 219 của Hãng Hàng không El Al Israel nhưng thất bại. Cả bốn chiếc máy bay đều bị đặt bom nổ sau khi đã đưa hết con tin ra khỏi máy bay.

Ngày 2 tháng 7 năm 1972, một chiếc Boeing 747 của Pan Am do cơ trưởng Gene Vaughn điều khiển, đã bị sinh viên Nguyễn Thái Bình khống chế và định cướp máy bay để đáp xuống Hà Nội. Nhưng sau đó khi máy bay đáp xuống Sân bay Tân Sơn Nhất thì Bình đã bị một cảnh sát Mỹ bắn chết.

Pan Am cũng từng trải qua một số vụ có tử vong mà hậu quả là từ khủng bố. Ngày 17 tháng 12 năm 1973, bom đã được thảy lên chuyến bay 110 bởi một nhóm người Palestin (chiếc Boeing 707 tên Clipper Celestial) khi hành khách đang lên máy bay tại Roma, Ý. Chiếc máy bay bị cháy và 30 người thiệt mạng. Chuyến bay 830 bị đánh bom trên vùng biển Thái Bình Dương ngày 11 tháng 8 năm 1982, một hành khách thiệt mạng trước khi máy bay đáp an toàn xuống Honolulu. Một chiếc 747 tên Clipper Empress of the Seas, hoạt động với số hiệu bay Flight 73, bị không tặc khi đang dừng đúng lịch trình tại Karachi, Pakistan ngày 5 tháng 9 năm 1986. Chuyến bay chưa hề rời khỏi Karachi, nhưng 20 người bị giết khi máy bay bị xông vào ở dưới đất.

Pan Am Flight 103

Vụ khủng bố cuối cùng có tử vong là chuyến bay 103, chuyến bay lịch trình vượt Đại Tây Dương hằng ngày thứ ba của Pan Am từ London Heathrow tới Sân bay quốc tế John F. Kennedy. Ngày 21 tháng 12 1988, chiếc máy bay bay tuyến bay này, chiếc Boeing 747-121 có số hiệu N739PA và được đặt tên Clipper Maid of the Seas, bị nổ đi khi đang bay trên bầu trời Lockerbie, Dumfries và Galloway, Scotland, Anh khi một loại chất nổ plastic nặng khoảng 340-450g bị kích nổ ở khoang chứa hàng trước, gây ra một chuỗi sự kiện khởi đầu cho việc phá hủy nhanh chóng của máy bay. 270 người từ 21 quốc gia thiệt mạng, kể cả 11 người ở mặt đất. Với 189 hành khách thiệt mạng là người Mỹ, vụ đánh bom này là vụ tấn công khủng bố tệ hại nhất chống lại nước Mỹ cho đến vụ 11/9.